“扫地僧”秒变“杀手”,大脑的免疫系统中也有叛军?

《“扫地僧”秒变“杀手”,大脑的免疫系统中也有叛军?》

小胶质细胞走向台前

将近二十年前,唐娜·杰克逊·中泽(Donna Jackson Nakazawa)的免疫系统判断失误,对她自己的身体发起了一场攻击。本该抵抗入侵病原体的白细胞转而进攻她的神经,破坏了神经元外层辅助信号传递的脂质绝缘体——中泽患上了一种罕见的自身免疫疾病:格林-巴利综合征(Guillain-Barré syndrome)。病症导致了肌肉痉挛,并使这位记者兼作家暂时失去了行走能力。

然而,除了身体症状,中泽发觉她的思维似乎也有些不对劲。她出现了严重的焦虑,并且开始经受恼人的记忆失误,甚至忘了如何给女儿系鞋带。“我的身体变了的同时,我的大脑中似乎也出现了实质性变化——我无法动摇这种想法。”在她的新书《天使与刺客:改变医学进程的小小脑细胞》(The Angel and the Assassin: The Tiny Brain Cell That Changed The Course of Medicine)中,中泽这样写道。

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《天使与刺客:改变医学进程的小小脑细胞》

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当时,医生们并不能很好地解释她身上到底发生了什么。长期以来,科学家们一直认为大脑具有“免疫特权”,与外周免疫系统相阻隔;因此,中泽过于活跃的白细胞应当不会导致那些认知症状。然而,就在过去的十年中,一系列关于小胶质细胞(microglia)的惊人发现颠覆了这一认识。研究证实,这种曾被忽视许久的微小脑细胞是大脑自己的免疫系统,并且在塑造神经网络的过程中举足轻重。《天使与刺客》一书启发性地介绍了小胶质细胞和它们重建医学的潜质。

中泽对复杂的免疫学和神经科学领域进行了极为清晰的叙述,科学研究的胜负难料、关于前沿科研工作者和可能因此受益的病人的故事交错穿插,行文生动,令人耳目一新。中泽认为:“我们正处于颠覆精神病学的风口浪尖:小胶质细胞塑造我们的大脑,对我们的终身精神健康有着巨大影响——这一全新认识覆盖整个医学领域,且一定会重塑我们对精神病学的理解。”

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大脑细胞中,负责收发电化学信号的神经元一直被认作主角。其他脑细胞则统称为“胶质细胞”(glial cells),长久以来被降为配角。“胶质细胞是后勤组,它们像明星的跟班们一样满足着神经元的需要。”中泽写道。

在数种胶质细胞里,小胶质细胞的本职是最不起眼的。它们是大脑的清洁工,密切关注损伤和感染,清除病原体、畸形蛋白和死细胞。“它们是大脑卑微的垃圾搬运工,”中泽写道,“机器人式的保洁员。仅此而已。”

园丁和刽子手,一线之差

然而,随着本世纪初成像技术的进步,科学家们开始进一步研究小胶质细胞的确切行为。他们发现,小胶质细胞并非闲坐终日以待召唤——恰恰相反,它们十分积极主动。“在高分辨率显微镜下,单个小胶质细胞犹如优雅的树枝,拥有许多纤长的分杈。”书中写道,“这些分枝在大脑中四处打着旋儿,探查着、搜寻着,不放过哪怕最细微的求救信号。”

研究人员很快有了一个更加惊人的发现。神经科学家已经了解到,发育脑会形成过剩的突触(神经元间的连结),并在发育过程中逐步消除无关连结,但这种突触修剪的机制并不明确。直到2012年,贝思·史蒂文斯及其团队报告了一件令人难以置信的事情:小胶质细胞会吞噬多余的突触,尤其是那些未被充分利用的突触。

《“扫地僧”秒变“杀手”,大脑的免疫系统中也有叛军?》

“单个小胶质细胞犹如优雅的树枝,拥有许多纤长的分杈”

图片来源:biologywise.com

这是一项重要的工作:通过消除虚弱闲散的突触,小胶质细胞促进了大脑的健康发育。与此同时,史蒂文斯和其他科学家也开始思考,这个过程若是出错将会如何——正如白细胞有时会错误地攻击健康组织。或许,中泽写道,“和白细胞一样,小胶质细胞并非永远正确。万一,它们不仅修剪了受损的或年迈的神经元,还同时错误地吞噬和破坏了健康的突触,会发生什么?”

从阿兹海默病到抑郁症,许多心理和神经科疾病都伴随着突触损耗或功能障碍。过于活跃的小胶质细胞会是罪魁祸首吗?数量仍在激增的研究结果表明:是的。例如,研究发现,抑郁症患者的活跃小胶质细胞水平偏高。并且,用中泽的话说,“抑郁症拖的时间越长,小胶质细胞在大脑内造成的破坏越严重”。如今,小胶质细胞被认为与阿兹海默病、孤独症、亨廷顿舞蹈症、强迫症、帕金森病、精神分裂症及其他疾病有关。

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小胶质细胞也可以用来解释为何一些患有自身免疫系统疾病的人会报告古怪的认知症状:比如,患上格林-巴利综合征的中泽。几年前,科学家们在包住并保护大脑的脑膜中发现了用于在身体内运输白细胞的淋巴管。这些淋巴管或许直接连接了外周免疫系统和大脑——专家曾坚称不存在的联系。

这一发现意味着,当身体的免疫应答数量增加时,信号可通过这些淋巴管传递并触发小胶质细胞的攻击行为(除了吞噬突触,活化小胶质细胞也会大量炮制引起神经炎症的化合物,损害健康的神经元和脑组织)。从感染到慢性应激,各种事情都会引起小胶质细胞失常;科学家记录了一系列免疫相关障碍者的小胶质细胞异常,其中包括狼疮、多发性硬化和克隆氏症患者。“这说明,长久以来横亘于心理与生理健康之间那条不可逾越的界限并不存在。”中泽写道。

这些发现提供新的治疗机会。中泽在书中写道,科研人员正在研究一系列“安抚过于活跃的小胶质细胞”的方法,“让它们正常工作,成为大脑的守护天使,而非盲目的刺客。”这些方法有的相较其他更为非常规。中泽跟踪采访了几位接受实验性治疗的病人,其中有希望通过经颅磁刺激*(transcranial magnetic stimulation)缓解抑郁症和惊恐障碍的凯蒂,以及克隆氏症和强迫症患者莱拉——她正在尝试一种旨在降低免疫活动的“仿断食饮食法”。此外还有关于免疫治疗、神经反馈、迷走神经刺激,甚至致幻剂的探索研究。

*译者注:经颅磁刺激,一种非入侵性的脑刺激技术,通过变化的磁场在大脑特定区域产生感应电流,从而引起一系列生理生化反应;它是一种医学治疗方法,也被用于认知心理学等领域的科学实验。

不可过分强调,前景依然可期

这些可能性着实令人兴奋,也使我们不禁想相信科学已然破解了一大批神秘而棘手的疾病密码,但我们对小胶质细胞的了解还远非详尽,因此不可好高骛远,也不能赋予一种细胞过多解释力。

“过分强调小胶质细胞的活动和形成大脑疾病的生物机制会招致生物还原论和过度医疗化,”中泽写道,“并且会贬低心理与人类意识之间的紧密关联。”

此外,我们的身体与大脑都极为复杂,小胶质细胞仅仅是这个错综复杂的生理系统的一部分(尽管提出了这样的警告,中泽依然时有过分夸张。比如她曾断言:“这种力量被科学界忽视许久的小小细胞,在人类的每一种病痛中都有所参与”)。

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唐娜·杰克逊·中泽

图片来源:donnajacksonnakazawa.com

她也给出了一个令人信服的案例,说明我们对小胶质细胞的新认识已经产生了变革。“新的分类方法将精神障碍和神经退行性疾病同时归入了小胶质细胞病变和免疫系统障碍。这对未来的研究和理解是有益的。”

中泽提出,我们将心理疾病及神经系统疾病与其他生理疾病全然割裂,并认为它们从某种意义上说不够“正当”——不算真正的“病”。这种情况已经延续了太久。而如果关于小胶质细胞的新研究能够帮助推翻这一臆断,这本身就是一件值得庆贺的事情。

翻译:石曳;校对:曹安洁;排版:小葵花

https://undark.org/2020/01/31/angel-assassin-book-review/

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